אתר חדש: מה במוח ומעליו?

פתחתי אתר חדש בשם "מה במוח ומעליו" ובו ריכזתי את חומרי הלמידה והחקר שאני עושה עם תלמידים בקשר למוח ולמדעי העצב. באתר מופיעים מקורות רבים בעברית וקצת באנגלית המיועדים לעזור לתלמידים, למורים ובכלל לכל מי שמתעניין וגם תוצרי החקר של התלמידים.
כל תרומת חומר תתקבל בברכה ובכיבוד זכויות יוצרים, בעיקר חסרה נקודת המבט הפילוסופית על הידע והחשיבה.

אודה על כל עצה, הערה, הארה.

מה חסר? מה להוריד? מה לשנות? 

מי הראשון שמצא תאי עצב חדשים במוח בוגר?

זהו סיפור הרקע למהפכה המדעית אשר החלה עוד בשנות השישים של המאה הקודמת ובמהלכה התגלה כי קיימים תאי עצב חדשים אפילו במוח של בוגר.

Journal of Comp. Neurol. 1965 Altman & Das

בשנת 1962 פרסם ג'וזף אלטמן מאמר בו תיאר באמצעות תמונות מיקרוסקופ, תאים מהמוח הבוגר אשר מבטאים מאפיינים של תאי עצב בנוסף למאפיינים של תאים מתחלקים => בדרך כלל במדע צירוף של שני מאפיינים אלו בתא אחד מעיד על כך שהתא הוא תא עצב חדש. אלטמן ושותפיו טענו במאמרם כי זו עדות לקיומם של תאים חדשים במוח של מבוגר ואכן כל מי שמכיר את מראם של תאי עצב בהיפוקמפוס מזהה בקלות את התאים הללו כתאי עצב ולא תאים אחרים הנמצאים במוח כמו אסטרוציטים, מיקרוגליה ואחרים. אולם, לאחר התלהבות ראשונית בקהילה המדעית סבל אלטמן מהתעלמות ודחייה על ידי מדענים מתחרים. רק בשנות השמונים והתשעים כבר אי אפשר היה להתעלם מהממצאים של אלטמן, שכן התפרסמו מאמרים שהשתמשו בשיטות מתקדמות כדי להוכיח את קיומם של תאים חדשים במוח (נוירוגנזה) של עופות, חולדות, ואף בני אדם. הצדק הפיוטי הגיע כאשר פורסם מאמר על ידי היריב רב ההשפעה – פסקו רקיש – אשר במשך שנים נלחם כדי להגן על הדוֹגמה הגורסת שאין נוירוגנזה במוח הבוגר – במאמרו הוא הראה נוירוגנזה במוח של קופים. הסיבה לדחיקת אלטמן כמדען מוביל ולשמירה על הדוֹגמה המוטעית טמונה לא רק בתחרות על פרסומים ומימון, אלא גם בנסיבות המדעיות – עד שנות השמונים לא הצליחו לחזור על התוצאות של אלטמן. אחת הסיבות היא פשוטה: רק מעטים ניסו, יתכן שלא רצו לאתגר את הדוֹגמה בה תמכו המדענים בעלי ההשפעה. סיבה נוספת יכולה להיות שהשיטות שהיו קיימות לפני שנות התשעים כדי להוכיח שתאים מסוימים הם גם תאי עצב וגם תאים המתחלקים ומתרבים במבוגר, היו קשות מאד לביצוע.

לקריאה נוספת אפשר להציץ באתר של ג'וזף אלטמן ורעייתו שירלי באייר.

כשהתחלתי את הפוסט דוקטורט השלב הראשון כמובן היה ללמוד את הנושא החדש לי ובו התחלתי לחקור, "נוירוגנזה במוח של בוגר". בעיקר התעניינתי האם ניתן לרתום את התהליך הפיזיולוגי של יצירת תאי גזע במוח לטובת מוח הסובל מניוון עצבי. קראתי את המאמרים המרגשים והחדשים דאז (2000) וגם את הציטוטים והביבליוגרפיה שלהם - כך מצאתי את המאמר של ג'וזף אלטמן. סיפור הדחיקה שלו מהקונסנזוס המדעי זעזע אותי מאד. 12 שנה אחר כך בכיתה בתיכון למדעים סיפרתי על נוירוגנזה לתלמידים ואחת מהתלמידות הרימה את ידה ואמרה שקרוב משפחה שלה גילה את זה לפני עשרות שנים. הסתבר שהתלמידה היא קרובת משפחה של אלטמן ושמעה ממנו על הטרגדיה המקצועית בה היה מעורב. 

סיפור המחקר שגאל את המחקר על תאי עצב חדשים במוח.

מה דעתך על "התהליך המדעי" אחרי שקראת על אלטמן?

אולי בעצם צריך לשאול, מדוע לספר על לידת תאים חדשים במוח לתלמידים?

מה דעתך?

סיפור חקר: לרוץ אל המוח

הנרייט ואן-פראג, חגגה יחד עם חבריה לצוות המחקר כאשר פורסם המאמר החדש שלהם. הממצאים שתוארו במאמר הפריכו תיאוריה שהייתה מקובלת במשך עשרות השנים של חקר המוח. בעבר, האמינו כי המוח מתפתח בתקופת ההיריון והילדות ובמוח הבוגר לא נוצרים יותר תאי מוח חדשים. אך החוקרים שחגגו בחדר הישיבות, זה עתה פרסמו מאמר בו הוצגו תמונות של תאי עצב חדשים שנוצרו במוח בוגר וצולמו דרך מיקרוסקופ חדשני. החברים החלו בסבב של 'סיפורי גבורה' על הרגע בו עלה הרעיון כיצד לזהות את התאים החדשים, כיצד הם למדו להפעיל את הטכנולוגיה הנדרשת לביצוע הבדיקה, ועבדו בלילות כדי לקבל תור במיקרוסקופ המשוכלל.

לאחר זמן מה נרגעו החוקרים וחשבו כל אחד לעצמו, לאן הולכים מכאן. הם התחילו "לגלגל" את הרעיונות ביניהם. ראסטי אמר: "מעניין באיזה תפקיד משמשים תאי העצב החדשים שנוצרים – הרי אנחנו מוצאים אותם רק באזור ההיפוקמפוס, הקשור לזיכרון". תיאו אמר שאותו הכי מעניין לבדוק אם התופעה מתרחשת גם בבני אדם, שכן הם הראו אותה בחיות ניסוי. לבסוף, הנרייט אמרה:"הכיוון שמעסיק אותי הוא לחפש כיצד ניתן להגביר את יצירת התאים החדשים במוח – שכן אולי נוכל להשתמש בידע הזה בטיפול במקרים של פגיעה במוח?".

חודש לאחר מכן הייתה הנרייט כבר עסוקה בניסויים שבדקו האם פעילות גופנית משפיעה על יצירת תאי עצב חדשים. השערת המחקר של הנרייט הייתה שפעילות גופנית גורמת לגדילה במספרם של תאי העצב החדשים. הנרייט החליטה לבדוק זאת בעכברים משום ששמה לב שכאשר היא מכניסה גלגל ריצה לכלוב, העכברים רצים עליו זמן רב. ללא הגלגל בכלוב, העכברים היו פחות פעילים. כדי לזהות את התאים החדשים במוח, הנרייט תכננה להזריק לעכברים צבע מיוחד שנצמד אך ורק לתאים שזה עתה נולדו (זהו סמן לתאים חדשים). הנרייט הרכיבה 4 קבוצות ניסוי שכללו 8 עכברים בכל קבוצה. כל הכלובים הוחזקו באותו החדר, וקיבלו את אותו האוכל. אל כלוביהם של עכברי הקבוצה הראשונה הנרייט הכניסה גלגל ריצה ואילו אל כלובי העכברים מהקבוצה השנייה לא הוכנס גלגל הריצה. כל העכברים טופלו בסמן התאים החדשים במשך 12 ימי הניסוי הראשונים. יום לאחר הפסקת הטיפול הוקרבו החיות בשתיים מארבעת קבוצות העכברים, אחת הייתה עם גלגל ריצה והשנייה ללא גלגל. שתי קבוצות העכברים הנותרות המשיכו את "טיפול" הריצה/ללא ריצה עוד 4 שבועות, ללא מתן נוסף של סמן. לאחר שהוכנו החתכים ממוחותיהם של העכברים, בדקו החוקרים את מספר התאים החדשים. הם צילמו דרך המיקרוסקופ, תמונות של חתכי מוח הצבועים בסמן לתאים חדשים (תמונה 1) וספרו את מספר התאים החדשים בכל אחד מהמוחות. את התוצאות שאספו הם רשמו בטבלה (טבלה 1). הממצאים נכתבו במאמר ולאחר שנבדקו על ידי מספר מומחים בתחום, פורסמו בעיתון המדעי Nature Neuroscience. 

תמונה 1:

תאים חדשים שנוצרו במוחם של העכברים (יום 1)

מתמונה 2 במאמר של הנרייטה ושותפיה למחקר

טבלה 1: מספר התאים החדשים במוח העכברים עם ובלי פעילות גופנית.

מספר התאים החדשים	פעילות גופנית	ללא פעילות גופנית
יום 1 לאחר הפסקת מתן הסמן	6773	4393
4 שבועות לאחר הפסקת מתן הסמן	3791	1880

שאלות להבנה ולחשיבה:

1.      מהי שאלת המחקר?

2.      זהו את המשתנים בניסוי - כיצד שינו החוקרים את המשתנה המשפיע וכיצד בדקו את המשתנה המושפע (תלוי)? 

3.      מהו המשתנה התלוי? כיצד בדקו אותו החוקרים?

4.      מה הייתה קבוצת הביקורת בניסוי, ואילו תנאים נשמרו קבועים בניסוי?

5.      מדוע נבדק מספר התאים החדשים לאחר 4 שבועות?

6.      מדוע קבוצות הניסוי הכילו מספר עכברים ולא רק עכבר אחד?

7.  הצג/י את תוצאות הניסוי בצורה גרפית, באיזה גרף תבחר/י – קו רציף או גרף עמודות?

על הרקע למהפכה המדעית בתחום - בבלוג זה.

הנרייט עונה על שאלות בקישור של ה-PBS

הסיפור והשאלות לתלמידים

כלים לחקר בנושא מחלת אלצהיימר

"מחלת אלצהיימר (באנגלית: Alzheimer’s disease או AD) היא מחלת מוח ניוונית. במחלה זו מתרחשת דמנציה (התדרדרות במצב הקוגניטיבי), המתחילה לרוב באבדן זיכרון וכלה באובדן הכושר לבצע פעולות יומיומיות פשוטות ובטיפול עצמי. המחלה הדרגתית והתקדמותה אטית יחסית למחלות אחרות, וחולים בה בעיקר קשישים מעל גיל 65 אך לא רק- אצל חולי אלצהיימר עם גורמים גנטיים המחלה מופיעה כבר מגיל 40. אלו הם שני הסוגים של המחלה: אלצהיימר ספורדי (של הגיל המאוחר) ואלצהיימר תורשתי". 

כדי לקרוא עוד, היכנסו ליומן הלמידה של שחר ותמצאו את תוצאות החקר שעשתה בשאלות הבאות: 

• מהי מחלת אלצהיימר? 
• מהו הרקע הגנטי למחלה?

אוסף מקורות על מחלת אלצהיימר (בעברית):

1.  "לעצור את מחלת אלצהיימר" מאת מייקל ס' וולף, סיינטיפיק אמריקן ישראל. 2006
2. "לעכב את ירידת המסך" מאת גארי סטיקס, סיינטיפיק אמריקן ישראל. 2010
3. לא בדיוק אבל קרוב:  "ניוון עצבי - המוח הסכרתי" מאת מלינדה ונר, סיינטיפיק אמריקן ישראל. 2008

4. המאמר "גורמי סיכון לדמנציה ומחלת אלצהיימר והטיפול בהם" מאת ד"ר זאב מינר, מרפאה נוירוגריאטריה, הדסה הר הצופים, ירושלים. 2011

5. לרמות ולרפא את מחלת אלצהיימר. מאת מרית סלווין, "ערוץ המדע" - אוניברסיטת בר אילן ו"הארץ" , 2011. המאמר עוסק במעורבות של מאקרופגים בהתמודדות עם העלמילואידים במחלה ומתאר את העבודה הנעשית במעבדתו של דר' שי רהימיפור. 

6. זיכרון גורלי – אז איך נאבחן אלצהיימר?  מאת מרית סלווין "ערוץ המדע" אוניברסיטת בר אילן ו"הארץ" , 2012.

7. הרצאה "מחלת אלצהיימר: סיכונים וסיכויים". פרופסור דני מייכלסון מאוניברסיטת תל אביב.

ובאנגלית:


1. ארגון הבריאות האמריקאי, המכון הלאומי למחקר על הזדקנות. מחלת אלצהיימר.
2. WebMD על מחלת אלצהיימר.
3. Alzheimer's Association. 
4. על מחלת אלצהיימר מהספר clinical medicine באתר health-7.
5. על מחלת אלצהיימר מ- Mayo Clinic
6. ADNI, Alzheimer's disease neuroimaging initiative - מרכז לחקר מחלת אלצהיימר.
מיועד לעקוב באמצעות סריקות מוח אחר התפתחות המחלה ולפתח שיטות לאבחון מוקדם.  בפרויקט משתתפות עשרות אוניברסיטאות בארה"ב ומאות נבדקים בריאים בני 55 ומעלה.

7. מחלת אלצהיימר וקפה (Carolina Scientific blog)
8. האם מחלת אלצהיימר מתחילה למעשה בכבד? (Diabetologica - a personal blog on diabetes)

על הזיכרון - חולה HM

הנרי  מולייסון גדל בקונטיקט, ארה"ב והיה בחור נחמד וחכם. הוא אהב להחליק על הקרח ולפתור חידות ותעלומות שהושמעו בתכניות רדיו. ביום הולדתו ה-16, הנרי לקה בהתקף האפילפסיה הראשון שלו (גראנד מאל) במהלך טיול לעיר הגדולה אליו יצא עם עם הוריו לכבוד יום הולדתו. מאז ההתקפים המשתקים הגיעו בתדירות הולכת ועולה, עד למצב שבו סבל משבעה התקפים בשבוע. כשבגר הוא לא הצליח להחזיק עבודה יציבה, והסיכויים שלו לחיים עצמאיים היו קלושים.

בשנים אלו, 1953, לא היו טיפולים יעילים נגד אפלפסיה, והמשפחה פנתה לנוירולוג, דר' וויליאם סקוביל אשר פיתח ניתוח ניסיוני בחולי אפילפסיה. הרעיון היה פשוט. ההתקפים, כפי שהסביר סקוביל נכון, נגרמים על ידי דחפים חשמליים לא מבוקרים המתחילים במוקד, מקום ספציפי במוח ומתפשטים אל שאר המוח. הנרי נבדק באמצעות רושם גלי המוח EEG, אלקטרו-אנצפלוגרם, מכשיר אשר קולט פעילות חשמלית הקרובה אל פני השטח של המוח על ידי חיישנים שמניחים על הראש. הנרי לקה בסוג הנפוץ ביותר של המחלה, אפילפסיה של האונה הצדעית (רקתית) – temporal lobe epilepsy, ובדיקת ה-EEG העידה על קיומם של שני מוקדים להתקפים, רקמה באונה הצדעית של המוח משני הצדדים.

הניתוח: לאחר לבטים רבים החליטו הנרי ומשפחתו לעבור את הניתוח להסרת הרקמות בהן מתחילים התקפי האפילפסיה ודר' סקוביל הסיר חלק משמעותי מהאונות הצדעיות של הנרי משמאל ומימין – החליטו כך משום שהיו שני מוקדים.  וכך הנרי איבד חלק ממוחו אשר כולל מבנים בשם היפוקמפוס, אמיגדלה, וחלקים מקליפת המוח המצפה את ההיפוקמפוס והאמיגדלה: perirhinal, entorhinal.

בתוך זמן קצר התברר כי הניתוח פגע בזיכרון של HM , כחולה הנחקר ביותר כונה הנרי בספרות המדעית - patient HM. הנרי איבד את יכולתו ללמוד דברים חדשים – בדרך כלל אך לא תמיד: למשל הוא יכול היה ללמוד לצייר דברים מסוימים או לעשות דברים מסוימים, אבל הוא לא יכול היה ללמוד שמות, חדשים, פנים חדשות, מקומות, תאריכים, עובדות. הוא הפך לאדם החי בהווה קצר.

בזיכרון קדימה, החולה HM זוכר דברים מסוימים, אך אינו שומר בזכרונו פרטים אחרים (כמתואר לעיל), מה מאפיין את סוגי הזכרונות שהחולה HM זוכר לעומת אלו שאינו זוכר?

צפו בסרטון החדשות חדשות CBS (2 דק')   או  בסרטון של NOVA  PBS (בן 10 דק').

הנרי איבד כמעט שני שליש מההיפוקמפוס שלו, החריץ הפרה-היפוקמפלי והאמיגדלה. אחרי הניתוח הוא סבל מאבדן זיכרון:

1.      שכחה קדימה (anterograde amnesia) – הוא לא יכול היה להעביר אירועים חדשים לזיכרון לטווח ארוך למרות שזיכרון העבודה והזיכרון הפרוצדוראלי לא נפגעו

2.      שכחה אחורה (retrograde amnesia) – לא זכר את רוב האירועים במהלך 3 הימים לפני הניתוח וחלק מהאירועים שהתרחשו עד ל-11 שנים לפני הניתוח, כלומר היה מדרג בזמנים.

3.      הוא יכול היה ליצור זיכרון פרוצדוראלי לטווח ארוך – למשל הצליח ללמוד כישורים מוטורים למרות שלא זכר שלמד אותם.

4.      הוא זכר את שמו, את שמות הוריו, הוא המשיך לדעת לדבר ולקרוא.

באלו סוגים של זיכרון אתם מבחינים?

• זיכרון לטווח קצר וזיכרון לטווח ארוך
• זיכרון לסוגי מידע שונים: עובדות, מיומנויות, סדר זמנים של אירועים
• זיכרון שמודעים אליו וזיכרון שלא מודעים אליו

הבשלת זיכרון או גיבוש (consolidation) הוא התהליך של הפיכת זיכרון לטווח קצר לזיכרון ארוך טווח והוא מורכב משלושה שלבים:

1.      קידוד או הצפנה (encoding) – ובו מידע סביבתי מתורגם ליחידה מוחשית במוח. למשל פנים מגלי אור, או צלילים מגלי קול.

2.      אחסון (storage) – כאשר המידע נשמר לאורך זמן.

3.      שליפה (retrieval) – כאשר הקלט מוחזר מן האחסון בעת שאדם נזקק לו. מעל גיל 40 עולה הקושי בשליפה.

כנראה ששלבים שונים בזיכרון מתווכים על ידי מבנים שונים במוח. סריקת PET מראה פעילות מוגברת בהמיספרה השמאלית בשלב הקידוד ובימנית בזמן השליפה.

·         

מידע באחסון לטווח הקצר יתפוגג ויישכח לאחר כ-20 שניות. ניתן למנוע התפוגגות של מידע אם משננים אותו (rehearsal). זיכרון עבודה מאחסן מידע לשניות ספורות, זיכרון לטווח ארוך מאחסן מידע לדקות עד שנים.

כנראה שזיכרון העבודה קשור לעבודת ה- prefrontal cortex.

בלמידה אנחנו בין השאר מעוניינים לעודד העברה של זיכרון לטווח קצר לזיכרון לטווח ארוך.

אבל אנחנו לא מעוניינים רק בזיכרון, במה עוד אנו מעוניינים כאשר אנו לומדים?

ידע מעמיק, הבנה, הנאה, יצירתיות, חשיבה, יכולת התמקדות (לא תמיד הולכת עם יצירתיות...)

צפו בסרטון על קשב וספרו כמה פעמים מוסרים בעלי החולצות הלבנות את הכדור.

באלו סוגים של זיכרון אתם מבחינים?

·         זיכרון לטווח קצר וזיכרון לטווח ארוך

·         זיכרון לסוגי מידע שונים: עובדות, מיומנויות, סדר זמנים של אירועים

·         זיכרון שמודעים אליו וזיכרון שלא מודעים אליו: 

סוגי זיכרון

o       זיכרון הצהרתי (declerative) הוא זיכרון ארוך טווח אליו אנחנו מודעים ובדרך כלל ניתן להביעו במפורש, במילים.

§         ידע סמנטי: זהו זיכרון של עובדות, למשל ידע כללי,. בדרך כלל יודעים את העובדות הללו בלי לזכור כיצד למדנו אותן.

§         ידע אירועי (אפיזודי):  כולל רישום ספציפי של זמן ומקום ונסיבות ותחושות. זיכרון אירועי או אוטוביוגרפים כולל זכירה של מקור הידע.

o       זיכרון תיפעולי (פרוצדוראלי) זהו זיכרון ללא רשומה, או זיכרון סמוי. זיכרון זה כולל הרגלים, רפלקסים מותנים שנרכשו במהלך החיים, ומיומנויות ביצוע כמו רכיבה על אופניים ושחייה.

HM לקה בשיכחון (amnesia) – HM לקה בשיכחון קדימה, כלומר חוסר יכולת ללמוד דברים חדשים ולשמור אותם בזיכרון. השיכחון קדימה אצל HM מתמקד בידע הצהרתי. שכן הוא הצליח לרכוש מיומנויות חדשות ולשפר ביצועים בעקבות תרגול אבל לא זכר כיצד למד זאת. אולם הוא לא למד להכיר פנים ושמות חדשים ולא הצליח ללמוד להכיר מקומות חדשים. איבוד הזיכרון לאחור, שיכחון לאחור, היה משמעותי אך חלקי. HM אבד זיכרונות או ידע שלמד מזמן הניתוח ושלוש שנים לאחור. לעומת זאת זיכרונות לגבי אירועים קודמים יותר, דברים שאירעו בילדותו ובנעוריו היה תקין. הזיכרונות האחרונים שנחרתו היו הראשונים להימחק.

חולה נוסף, VJ, אצלו נפגע ההיפוקמפוס עקב היפוקסיה (מחסור בחמצן). ההיפוקמפוס רגיש במיוחד להיפוקסיה – מחסור בחמצן וגם להרעלת CO (פחמן חד חמצני). חולה VT סבל מנזק להיפוקמפוס אך לא לקורטקס הסמוך. הוא למד לקרוא כראוי והצליח בבדיקות ידע כללי – כלומר שמר על זיכרון סמנטי. אבל סבל מפגיעה בזיכרון אפיזודי, בעיקר בשליפה (recall) אך לא נפגע ביכולת הזיהוי (recognition) – "האם ראיתי את התמונה הזו אי פעם".

לפיכך הסיקו החוקרים כי ההיפוקמפוס נחוץ לשליפה והקורטקס הסמוך לו חשוב לזיהוי. כאשר ביקשו שיתאר אירועים מעברו, לא הצליח עד שלא נתנו לו רמזים. למרות שהנזק חלק בזמן הלידע, VJ לא הצליח לפצות על אובדן ההיפוקמפוס.

במחלת אלצהיימר. אובדת יכולת הזיכרון לטווח קצר וחלה הידרדרות קוגניטיבית. המוח של החולה הראשונה שנתגלתה הכיל פלאק וסיבוכים של סיבי חלבון בנוירונים קורטיקליים, וזה מאפיין את המחלה. השכיחות עולה אחרי גיל 65, והסיכון עולה עם הגיל. מאמינים כיום כי ההיפוקמפוס של חולי אלצהיימר מתנוון מהר יותר מאשר של המזדקנים באופן נורמאלי, ושהפלאק והסיבוכים מתקהלים באזור טמפורלי מידיאלי. גודל ההיפוקמפוס משתנה עם התקדמות המחלה ואנשים עם היפוקמפוס עבה יותר מפתחים דמנציה פחות קשה. חוקר בשם מוסקוביץ' הדגים כי רוב הניוון באונה מידיאלית טמפורלית באלצהיימר קשור לגירעונות שלהם בזיכרון אפיזודי. בנוסף יש אובדן של תאי אצטיל כולין שמחוברים להיפוקמפוס ולקורטקס פרה פרונטאלי. הקישוריות הלא מתפקדת בין ההיפוקמפוס ל- prefrontal cortex עקב אבדן אצטיל כולין משחק תפקיד חשוב באובדן היכולת ליצור זיכרונות אפיזודיים חדשים אצל אלצהיימר.

קצת על מבנה המוח:

המודל המשולש (המודל הטריוני של מקלין):

מוח תלת מימדי: http://www.g2conline.org/

מחלונם של מנדל ופרויד

כאשר אני מסתכלת על גופי ידע, או תיאוריות אני מוצאת זוגות זוגות הזורמים בשני נהרות נפרדים זה למול זה עד לפגישתם הבלתי נמנעת. 

Pastor Robert Flohrs, Tibilisi, Georgia   

תורת האבולוציה של דארווין  ותורת התורשה של מנדל

אל מול הביולוגיה מולקולארית – דנ"א ↔ רנ"א ↔ חלבון

גנטיקה מולקולארית ואפיגנטיקה

הפסיכואנליזה של פרויד ותיאורית ההתפתחות של פיאז'ה

אל מול מדעי המוח ובעיקר ההתפתחות של אזורי מוח וקשרים עצביים ביניהם במהלך החיים.

פסיכולוגיה קוגניטיבית ומדעי העצב הקוגניטיביים (cognitive neuroscience)

בעקבות תחושת אי נוחות לגבי תורת התורשה של מנדל שנוסחה עוד לפני שידעו על קיומם של גנים ודנ"א,

שאלתי מהו הבסיס המולקולרי לפי הידוע כיום למושגים שנטבעו במאה ה-19 כמו תכונה דומיננטית ותכונה רצסיבית. 

מעט רקע: אנחנו מקבלים שתי גרסאות לכל "תכונה", אחת מאבא ושנייה מאימא. תכונה רצסיבית (חבויה) תתבטא רק אם קיבלנו אותה משני הורינו. אם קיבלנו תכונה רצסיבית רק מהורה אחד, היא "תתחבא" עד למצב בו אחד מהצאצאים שלנו יקבל שתי גרסאות זהות המביאות לביטויה. תכונה דומיננטית, לעומת זאת תתבטא בכל מקרה – בין אם קיבלנו אותה באחת או בשתי הגרסאות.  רק כשהסתכלתי על המושגים הללו ממבטו של מי שאינו מכיר גנים או רשתות חלבונים, גיליתי כי תכונה היא רצסיבית לא משום שהיא מושתקת על ידי מתילציה או באמצעים מולקולרים אחידים וברורים הידועים כיום, אלא כל תכונה היא רצסיבית או דומיננטית מסיבה שונה – כל תכונה וסיבותיה. לדוגמה, התכונה ללבקנות: 

לבקנות מופיעה רק אם אצל האינדיבידואל חסר לגמרי אנזים בשם טירוזינאז המעורב בייצור מלנין, הצבען (פיגמנט) הנמצא בעור. זו תכונה שתהיה תמיד רצסיבית משום שאם יש אפילו מעט יכולת לייצר מלנין עורו ושערו של האדם לא יהיו לבנים. ולהפך, 

מוטציות הגורמות לסרטן השד ומופיעות בגן בשם BRCA1. היא קבוצה של רצפי דנ"א המופיעים אצל הנשים הנושאות אותם בגן חשוב מאד המתבטא בתאי רקמת השד. זהו גן המכיל את ההוראות ליצירת חלבון הקשור לתיקון דנ"א. כאשר קיימים רצפי הדנ"א הללו בגן זה, החלבון שנוצר אינו תקין ובתאים בהם הוא נמצא נוצר דנ"א לא תקין ובו טעויות רבות (מוטציות) – חלק מהמוטציות עלול לגרום לתא להפוך לתא סרטני. במקרה של גן זה, מספיק שמעט מיכולות תיקון הדנ"א בתא נפגם והסיכון ללקות בסרטן עולה. כלומר, מספיק לקבל רק גרסה אחת של הגן הפגום, כדי שהנטייה לסרטן תעלה. לכן זו תכונה דומיננטית ולא רצסיבית.

היום אנו יודעים ומכירים מנגנונים מולקולרים רבים בגנטיקה. אם נבין לעומק שמנדל לא שמע על גנים, על רפרסיה של גנים, על ויסות גנים, או על אפיגנטיקה ונביט על תורת התורשה שפיתח מנקודת המבט שלו ומהידע שהיה לו נראה את התורשה המנדלית על מגבלותיה אך גם על יופייה וגאוניותה. כיום אנו יודעים שכמעט כל תפקוד של החיים או כל "תכונה"  קשורים לרשתות שלמות של חלבונים, חומצות גרעין (רנ"א ודנ"א) וחומרים נוספים בגוף המשפיעים זה על זה באופן מאד מורכב כמו במכונות של רוּב גולדברג. בכל זאת, עדיין אנחנו משתמשים בחוקים ובמונחים שטבע מנדל והם מתאימים לניתוח גנטי במקרים מסוימים – בעיקר בתכונות, מחלות או מצבים שבהם קיים גן בודד משמעותי במיוחד ברשת התפקודית אשר שינוי בו משפיע על כולה. 

מכונה לסחיטת תפוזים/  רוּב  גולדברג

ידועים כיום למעלה מ- 12,000   גנים העוברים בתורשה מנדלית באדם – ניתן למצוא מידע לגבי כל אחד מהם במאגר המידע של ארגון הבריאות האמריקאי הנקרא OMIM - Online Mendelian Inheritance in Man

ונעשה שימוש רב ועדכני בחוקי התורשה שמנדל פיתח בשנת 1866 במחקר וייעוץ גנטי.

יחס דומה בין שני גופי ידע קיים לדעתי גם בין הפסיכולוגיה לבין מדעי המוח:

אני מתרשמת כי מחקר בתחום הפסיכולוגיה הקוגניטיבית, מתנהל פעמים רבות כך: החוקרים מציעים מבנה לתפיסה, לזיכרון, או לחשיבה ← בודקים את התיאוריה שהציעו באמצעות ניסויים עם נסיינים (בדרך כלל אלו הם סטודנטים לפסיכולוגיה בהרווארד...) – החוקרים בוחרים אחת מהאפשרויות כדי להסביר את התוצאות ומתבססים עליה לצורך פיתוח תיאוריה והמשך המחקר. כאשר למדתי או קראתי על המחקר בתחום הפסיכולוגיה חשתי כמדענית מתחום מדעי הטבע, אי נוחות רבה כאשר נוכחתי כי חלק מהתיאוריות הפסיכולוגיות מבוססות על מבחנים בעלי תקפות מפוקפקת. אולם עכשיו אני שואלת את עצמי, האם האינטואיציה והתיאוריות, בלתי מבוססות ככל שיהיו, של הוגים וחוקרי פסיכולוגיה, ניתנות לביטול גמור? 

היתכן שבין תורת האישיות של פרויד ותורת ההתפתחות של פיאז'ה ולבין הביולוגיה ההתפתחותית של המוח קיים יחס דומה לזה הקיים בין חוקי מנדל לגנטיקה מולקולרית?  הגותו של פרויד התבססה על נסיונו עם מטופלים ותורת ההתפתחות של פיאז'ה פותחה כתוצאה מתצפיות בשלושת ילדיו - אלו מחקרים שאינם תקפים או מהימנים, האם יש לבטלם?

 סטודנטים בחוג לפסיכולוגיה באוניברסיטה העברית מחו כי החוג הפסיק ללמד את תורת האישיות של פרויד ואף יש השוקלים להעביר את החוג לגבעת רם – כנראה כדי להפוך את העיסוק במחקר בפסיכולוגיה ליותר מדעי. מי יאכל את כובעו כאשר יימצאו עדויות המצביעות על בסיס מולקולרי לחלקים בתיאוריות של פרויד או פיאז'ה? כמו בדוגמה שמביא ג'ונה לרר, כותב ספרי מדע פופולרי בתחום מדעי העצב. לרר מציין כי אמנם איננו דואגים יותר בקשר לקנאת הפין או תסביך אדיפוס, אבל התת מודע הוא כוח משמעותי בחיי הנפש שלנו. ה"איד" של פרויד מתברר כרשת של אזורי מוח הקשורים לרגש כמו האמיגדלה וה- nucleus accumbens. הוא גם צדק במידה מסוימת לגבי החלומות, אשר מריצים מחדש חלקים מהחוויות אותן אנו מעבירים לזיכרון לטווח ארוך. וצדק בראייתו את הנפש כמערכת של דחפים מנוגדים, כך שההיגיון מתחרה בדחפים ותשוקות. אכן אנחנו מוציאים הרבה אנרגיה עצבית בויסות וריסון עצמי. מעניין לקרוא את הרשומה של פרופסור דוד אופנהיים מאוניברסיטת חיפה ב-"פסיכובלוגיה". אופנהיים כותב על ממצאיה האמפירים של קרלין ליונס-רות מהרווארד בקשר לגורמים להתפתחות הפרעת אישיות גבולית. החוקרת התמקדה בשלושה גורמים עיקריים: חומרת התעללות בילדות, פגיעות גנטית לסטרס (האלל הקצר של הנשא לסרוטונין) ואיכות היחסים בין הילד להורה בינקות, בילדות ובהתבגרות. היא מצאה כי נסיגה אמהית בעת מצוקת התינוק נמצאת במתאם עם אישיות גבולית כ-20 שנה לאחר מכן. הניבוי חזק במיוחד כאשר התינוק בעל נטייה גבוהה לחפש קרבה בזמן מצוקה, וכאשר הוא נושא את השונות הגנטית הקשורה לרגישות גבוהה לסטרס. גם אוריינטציה "דואגת" או מצד שני "מענישה", תורמת להפרעות בעתיד. זוהו אף דפוסי אינטראקציה בעייתיים במיוחד בגיל ההתבגרות שאף להם תרומה. אמנם, במדע תקף אין לראות יחסי סיבתיות כאשר קיים רק מתאם (קורלציה) אבל בכפוף לסייג זה הממצאים מעניינים. הזדמן לי להתייחס לנושא במאמר בפרמה-ליין, כאשר כתבתי על ביטוי של גנים דרך סביבה במחלת הדיכאון ("גנים דרך סביבה – טיפול בדיכאון" עמוד 32, למאמרים נוספים שלי בנושא פרמקוגנטיקה).

כל עוד אנו זוכרים כי החלון בעדו אנו מסתכלים לא מאפשר לנו לראות את כל הנוף, אנו יכולים למצוא בו הסברים ופרשנויות לעולם הסובב אותנו ולנו. או מזווית אחרת, אנו יכולים לבוא אל היער ולהסתכל באחד העלים שם בעזרת המיקרוסקופ וללמוד אמיתות לא מעטות, אולם הן אינן סותרות אלא משתלבות עם האמיתות שנלמד אם נסתכל על היער השלם.  

היכן אתה יודע את אשר אתה יודע?

היכן אתה יודע את אשר אתה יודע? הייצוג של ידע מושגי במוח האנושי.

המאמר עוסק בייצוג העצבי של ידע סמנטי. ידע סמנטי, או מושגי הוא הזיכרון הקשור לידע כללי על עצמים, משמעויות מילים, עובדות ואנשים, ללא קשר לזמן או מקום מסוים. זהו ידע אותו חולקים בין פרטים בתרבות מסוימת (יכול להיות גם התרבות של הדיסציפלינה) בתלות בניסיון של הפרט. (לעומתו, ידע אפיזודי הוא הזיכרון של ה'מתי' ו'איפה'. זהו ידע ספציפי למקומות וזמנים, וייחודי לפרט).

הייצוג העצבי של כיצד עצמים נראים, נשמעים, זזים, הפעולות הקשורות אליהן וכו' מצוי כנראה ברשת עצבית המפוזרת לרוחב המוח באזורי תפיסה modality) ) ופעולה, למשל אזורים תחושתיים ותנועתיים שונים ואזורי שפה. הרשת העצבית כוללת את הקשרים שבין האזורים וכל אחד מהאזורים קשור ברשת לבסיס עיבוד ושליטה אחד (א-מודלי), צומת מרכזית ( hub). 

תיאוריה זו קרויה 'מפוזר עם בסיס-בית' (distributed plus hub).

הרעיון שהוביל לניסוח התיאוריה הוא שקיומו של בסיס משותף מאפשר לעשות הכללות מסדר גבוה למשל הכללה לגבי מושגים שיש ביניהם חפיפה.

העדויות שתומכות בתיאוריה נובעות מהמחקר בהפרעות עצביות הגורמות לפגיעה בידע קונספטואלי והדמיית מוח תפקודית:

בסינדרום שטיון סמנטי  (semantic dementia, SD) יש פגיעה סלקטיבית ביכולות סמנטיות (אנומיה – חוסר יכולת לתת שם לדברים, מושגים ואנשים). זו תוצאה של נזק נקודתי (focal lesion) וניוון באונות הרקתיות-קדמיות (ATL) שבשתי ההמיספרות. ממצא זה התגלה בניתוחים post mortem של חולי SD ובהדמיות PET עם גלוקוז מסומן.

במחלת אלצהיימר (AD) הפגיעה הקוגניטיבית העיקרית היא בזיכרון האפיזודי (אוטוביוגרפי, של רצף אירועים) ובעיקר ביכולת ללמוד מידע חדש. הניוון אינו ב- ATL אלא ממוקד בהיפוקמפוס (שבאזורים medial temporal), בתלמוס, ב- posterior cingulated gyrus ובאזורים אחרים של המערכת הלימבית אשר מרכיבים רשת החשובה ליצירת זיכרונות חדשים.

ב- herpes simplex virus encephalitis (HSVE) חלה שכחה (amnesia) של  תקופות מוקדמות בחיים וקושי לזכור מידע חדש. ההשפעה על זיכרון אפיזודי מיוחסת לפגיעה במבנים medial-temporal כולל ההיפוקמפוס.

עדויות אלו תומכות בתפיסת ה-'מפוזר עם בסיס-בית ' ומציעות כי 'בסיס-הבית' של הרשת הסמנטית ממוקם ב- ATL שמשני צידי המוח.

האונות הרקתיות הקדמיות  (ATL ,Anterior temporal lobes)

קיימות עדויות התומכות בכך שאזורי ה- ATL משמשים בתפקיד זה:

1. בפרימאטים, אזורים תחושתיים ותנועתיים רבים יחד עם החלקים הקשורים אליהם בקליפת המוח, מקושרים ל- ATL.

2. ה-ATL ממוקם בסמוך לאמיגדלה ולמבנים לימבים אחרים, כמו גם לקורטקס ה-  orbito-frontal, אזורים חשובים לעיבוד רגש ו- reward. מאחר שבכל דבר שאנו 'תופסים' (perceive), עושים ויודעים, מעורבת תגובה רגשית במידה מסוימת, אזורי ATL מתאימים לחשב קשרים בין תגובה רגשית לבין היבטים תחושתיים, תנועתיים ושפתיים של ידע סמנטי שהם ניטראליים מבחינת ערך רגשי.

3. אזורי ATL נמצאים בסמיכות לאזורים בהם מתרחשת למידה מהירה של מידע אפיזודי חדש (anterior medial temporal) מאחר שאפיזודות תורמות בהכרח לרכישה הדרגתית של ידע קונספטואלי חדש, זה אך הגיוני שהמערכות האפיזודות והסמנטיות תהיינה ממוקמות בקרבה אנטומית.

4. שיטות הדמייה כמו PET ו- MEG תומכות במעורבות ה-ATL בידע סמנטי. בשיטת MEG ( magnetoencephalography התגובה הראשונית של הנבדקים למילים כתובות או נאמרות הופיעה באזורים התחושתיים בהתאם לכל סוג תפיסה (modality). אולם, כ- 400ms לאחר הצגת הגירוי, תגובות ה- MEG לשני סוגי התפיסה (חזותי ושמע) התכנסו ב- ATL. fMRI, לעומת זאת לא הראה תגובה מיוחדת ב- ATL כנראה בשל הקרבה של האזור לסינוסים המלאים אוויר (susceptibility artifact).

נתונים נוירו פסיכולוגים והדמייה תפקודית מעידים על כך שאזורי ה-ATL משתתפים בזיהוי ספציפי או מיון של גירוי ('עורב', 'ציפור', 'חיה') ומקנים רגישות לספציפיות. שכן חולי SD יזהו עורב כחיה אך לא כעורב או אף כציפור. כל שלושת רמות השייום (מתן שם) הפעילו את ה- posterior fusiform gyrus בשני הצדדים  ואת הקורטקס ה- occipito-temporal, אבל הרמה הספציפית ביותר ('עורב') הפעילה את שני ה- ATL באזורים שהראו את האטרופיה הגדולה ביותר ב-SD. כנראה שה-ATL ה- inferior תומך ברשת פולי מודלית או א-מודלית של ייצוגים סמנטים אשר מגוייסת כאשר נדרש מידע מושגי ספציפי.

מודל ה-"פיזור פלוס בסיס" מציע כי אזורי ATL מקודדים ליחסי דימיון בין מושגים שונים, כך שמושגים הקשורים זה לזה מבחינה סמנטית (למשל ציפורים שונות) יקודדו בתבניות דומות דרך נוירוני ה- ATL. וכך, כדי לשיים ציפור מסוימת כעורב , ה- ATL מייצג את העורב באופן מדויק, בעוד שלצורך שיום אותו עצם כ'ציפור', התבנית מיוצגת באופן פחות מדויק, ייצוג שהוא מספיק 'דמוי ציפור' כדי להפעיל את השם. ולכן עיוותים של ייצוג 'עורב' הנובעים אולי מאטרופיה ב- ATL ימנעו מלשלוף את השם הספציפי של העורב ותכונות המבחינות אותו מציפורים אחרות בלי להפריע את השליפה של תכונות שמשותפות לכל הציפורים.

מדוע נחוץ hub לרשת סמנטית?

מדוע אין פשוט קשרים ישירים בין אזורים בעלי ייחודיות המודלית, מדוע יש צורך ב'בסיס-בית'?  נזק ב- ATL אצל הלוקים ב- SD מפריע לידע על השימוש האופייני בעצמים כמו למשל מברשת שיניים ומברשת שיער. או ייחוס הצבע האפור לפיל והצבע הכתום לגזר.

כיצד המערכת הסמנטית רוכזת ייצוגים הכוללים יחסי דמיון קונספטואליים? למשל בקלות אפשר למנות רשימה של פירות למרות שהם שונים בצבע, צורה, מרקם, גדילה, אכילה וכו'. (הלוקים בSD לא מסוגלים לעשות זאת). הידע על דמיון קונספטואלי מאפשר לעצמים הללו להיות מקובצים כפירות, למרות שיש להם תכונות תחושתיות/תנועתיות מעטות במשותף.

כנראה שאזור אחד פעיל באסוציאציה בין מאפיינים שונים.

ייצוג הקשרים בין המאפיינים השונים של מושג מופיע ב- 'בסיס-הבית' ומאפשר לתפוס את מבנה 'עמוק' של קונספטים ולאפשר הכללה בין מושגים הקשורים זה לזה מבחינה קונספטואלית, גם אם אין להם את אותה צורה או צבע או פעולה שקשורה אליהם. אלו הם ייצוגים א-מודליים בכך שהם יכולים להיווצר בכל אחד מסוגי התפיסה ולשמש כדי ליצור התנהגות ביטוי  בכל אחת בסוגי התפיסה. הם סמנטים בכך שהם מבטאים יחסי דמיון קונספטואליים בין מושגים החשובים להכללה הסמנטית למרות שבעצם הם חסרי תוכן הניתן לשליפה. לדוגמה בניסויים של ציור כדי לשיים – זו שיטה שאינה מילולית המאפשרת לבחון את הידע של הנבדק לגבי שם של מושג (למשל 'גמל') ולצייר את הדבר.

מקורות:

Where do you know what you know: the representation of semantic knowledge in the human brain. Patterson et al., Nature Neuroscience Reviews 2007. pdf file

תמונה 1 לקוחה מהמאמר לעיל.

תמונה 2:  לקוחה מרשומה מאת Dalma Borus בבלוג  interaxon. הרשומה בנושא:
Stimulating the anterior temporal lobe can open creative pathways